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Science | 单细胞CRISPR筛选解析非编码GWAS位点的潜在功能机制
2023-05-11 359 返回列表

单细胞CRISPR筛选解析非编码GWAS位点的潜在功能机制


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GWAS位点90%以上分布在非编码区域,目前这些位点潜在发挥功能的机制依然很不清楚(1)。

为此,纽约基因组中心(New York Genome Center)Neville Sanjana以及Tuuli Lappalainen等研究人员基于CRISPR筛选和单细胞多组学开发-STING-seq(Systematic Targeted Inhibition of Noncoding GWAS loci coupled with single-cell sequencing),并研究了部分经前期分析高度与表型有因果关联的非编码GWAS位点(更准确来讲是这些关联位点所在的区域)靶向的基因与生物学通路(1, 2)。


0 (1).png基于单细胞CRISPR筛选的STING-seq平台分析非编码GWAS位点的靶向基因(1)


研究人员通过该平台发现了91个与血液表型相关的非编码区域直接(或者说顺式,cis-regulation)靶向的124个基因;并进一步分析了部分非编码区域通过调节邻近转录因子或miRNA表达引发的反式调控网络(trans-regulatory networks)变化(也就是非编码区域变异-->顺式调节邻近的转录因子或miRNA表达-->转录因子/miRNA通过靶向序列结合调节更大范围的基因表达)(1)。

该项工作2023年5月4日发表在Science;研究人员表示该研究为研究非编码区域功能机制打下基础,并有望带来新疗法。

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该项工作提出的STING-seq平台扩展性比较高,可以快速应用于其他类似科学问题。

但是,将来还是要基于更精准的base editor/prime editing技术(当然首先需要进一步提高其效率)直接在与科学问题关联更强的细胞系或者原代细胞研究GWAS变异的功能影响(3, 4); 或者,另一个方向,做到全基因组水平的非编码序列靶向基因/通路解析。


参考文献:
1.  J. A. Morris et al., Discovery of target genes and pathways at GWAS loci by pooled single-cell CRISPR screens. Science (80-. ). (2023), doi:10.1126/SCIENCE.ADH7699.
2.  N. C. Yeo et al., An enhanced CRISPR repressor for targeted mammalian gene regulation. Nat. Methods. 15, 611–616 (2018).
3.  A. V. Anzalone et al., Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA. Nature.576, 149–157 (2019).
4.  A. V. Anzalone, L. W. Koblan, D. R. Liu, Genome editing with CRISPR–Cas nucleases, base editors, transposases and prime editors. Nat. Biotechnol. 38, 824–844 (2020).
原文链接:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh7699


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